Leukämie-fördernde Mutationen identifiziert

Johannes Reiter, vormals PhD Student in der Gruppe von Krishnendu Chatterjee am Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), ist Co-Autor eines Nature-Artikels über genetische Veränderungen, die Fortschreiten und Rückfall von Krebserkrankungen fördern. Ein internationales Team von WissenschaftlerInnen aus den USA, Deutschland und Österreich identifizierten durch die Analyse von durch Hochdurchsatz-Sequenzierung gewonnenen Daten neue Gene, die mit chronischer lymphatischer Leukämie im Zusammenhang stehen.

Um die Evolution von Krebs zu verstehen ist es essentiell zu wissen, welche genetischen Veränderungen den Krebszellen einen selektiven Vorteil bringen. Dieses Wissen bildet die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien. Das Team von WissenschaftlerInnen analysierte Sequenzierungsdaten aller protein-kodierender Gene des Genoms (sogenannte Exom-Sequenzierung) von 538 PatientInnen, die an chronisch lymphatischer Leukämie erkrankten. CLL ist die häufigste Form von Leukämie und tritt meistens bei Erwachsenen auf.

Durch die Verwendung komplexer Methoden für die Datenanalyse identifizierten die WissenschaftlerInnen 44 Gene, die bei CLL PatientInnen häufig mutiert sind. Diese Mutationen sind sogenannte “krebsfördernde Mutationen”: Krebszellen, wie auch normale Zellen, sammeln während des Alterns viele Mutationen an. Krebsfördernde Mutationen sind jene, die ursächlich das Auftreten und das Wachstum von Krebs auslösen, Passagiermutationen hingegen haben keine funktionalen Konsequenzen für das Krebswachstum. 18 der 44 krebsfördernden Mutationen wurden bereits identifiziert, während die übrigen 26 zusätzliche mutmaßlich krebsfördernde Mutationen sind, die das Fortschreiten von CLL beeinflussen. Die ForscherInnen fanden außerdem 11 somatische Veränderungen der Genkopienzahl, die häufiger zu finden waren als wenn sie nur durch Zufall bedingt wären. Die identifizierten krebsfördernden Gene betreffen RNA Verarbeitung und Export, die Aktivität von MYC, einem Transkriptionsfaktor der für den Zelltod eine Rolle spielt, und MAPK Signalisierung, einen Signalweg der mit vielen Krebsarten in Zusammenhang gebracht wird.  

Außerdem entdeckten die AutorInnen genetische Merkmale, die zu einem Rückfall der Krankheit beitragen. Die große Anzahl an analysierten Proben erlaubte es ihnen abzuleiten, welche krebsfördernden Mutationen früh und welche spät entstehen. Sie konnten so die typische zeitliche Sequenz des Fortschreitens von Krebs untersuchen und die evolutionären Zusammenhänge zwischen krebsfördernden Mutationen erforschen. Die ForscherInnen identifizierten auch Mutationen, die das klinische Ergebnis der Krankheiten beeinflussen. Insbesondere Mutationen von TP53, SF3B1 und RPS15 waren mit kürzerem progressionsfreiem Überleben der PatientInnen verbunden.

Diese Studie zeigt, dass große, durch Sequenzierung gewonnene Datensätze die Entdeckung neuer Gene, die mit Krebs zusammenhängen, ermöglichen. Außerdem erlauben sie, den Einfluss von krebsfördernden Mutationen auf Rückfall und klinisches Ergebnis zu analysieren.#