Zellen verändern die Spannung, um Gewebe leichter passierbar zu machen

Fliegenzellen können sich besser durch Gewebebarrieren im Körper zwängen, wenn sie die Steifheit dieser Barrieren vorher verringert haben. Dies ist das Ergebnis einer Studie von Daria Siekhaus, Professorin am Institute of Science and Technology Austria (IST Austria) und ihrem Team, darunter Erstautorin und Postdoc Aparna Ratheesh. Die Studie wurde heute in der Zeitschrift Developmental Cell veröffentlicht und beschreibt einen bisher unbekannten Mechanismus.

Wie winzige Bausteine bilden Milliarden von Zellen unsere Körper. Aber im Gegensatz zu Bausteinen können sich einige Zellen im Körper bewegen. Dies ist einerseits während der Entwicklung essentiell, aber auch, wenn das Immunsystem Infektionen bekämpft. Die wohl berüchtigtste Zellbewegung tritt während der Metastasierung auf, wenn sich Krebszellen aus einem Primärtumor ausbreiten. Um sich im Körper bewegen zu können, müssen manche Zellen in der Lage sein, von einem Gewebe in ein anderes zu gelangen – zum Beispiel muss eine Immunzelle aus dem Blutgefäß in das beschädigte oder entzündete Gewebe gelangen. Einige Gewebeschranken bestehen aber aus dicht aneinander gedrängten Zellen, die wie eine Wand das Durchwandern der Zellen erschweren. In ihrer Studie berichten Daria Siekhaus und ihr Team, dass eine bestimmte Art von Immunzellen – die Makrophagen – das Gewebe leichter durchdringen, wenn ein Signal gesendet wird, das die Spannung der Zellen innerhalb der Wand verändert. „Wir haben einen neuen Mechanismus gefunden, durch den die Bewegung von Zellen durch Gewebebarrieren erleichtert wird“, erklärt Daria Siekhaus.

Neuer Mechanismus

Die ForscherInnen untersuchten die Bewegung von Makrophagen in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Makrophagen, die eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung und bei der Reaktion auf Wunden, Infektionen oder andere Bedrohungen für den Organismus spielen, wandern durch den sich entwickelnden Fruchtfliegen-Embryo. Auf ihrem Weg müssen sie durch das Gewebe des Keimblatts gelangen. Der Mechanismus, mit dem sie dies erreichen, war bisher nicht bekannt. Die ForscherInnen fanden nun heraus, dass wandernde Makrophagen stehen bleiben, wenn sie diese Barriere erreichen. Sie benötigen Zeit, um sich hineinzuzwängen, und diese Aufgabe wird durch ein Signal erleichtert, das an die Zellen der Barriere gesendet wird. Dieses Signal verringert die Spannung und macht die Zellen der Barriere weicher und verformbarer, wodurch sich Makrophagen leichter zwischen ihnen durchzwängen können.

Zudem fanden Daria Siekhaus und ihr Team heraus, dass es sich bei dem Signal, das die Gewebebarriere weicher werden lässt, um „Eiger“ handelt. Das ist die Drosophila-Form des Tumornekrosefaktors (TNF), eines Signalmoleküls, das bei Entzündungen in Wirbeltieren wichtig ist. „Eiger“, der an seinen Rezeptor „Grindelwald“ bindet, verändert die Lokalisation eines anderen Proteins, „Patj“, das die Aktivität von Myosin steuert, einem Motorprotein, das für die Erzeugung und Aufrechterhaltung der Zellspannung unentbehrlich ist.

Zellen als Gummibänder

Um ihre Hypothese zu beweisen, verwendeten die ForscherInnen eine bekannte Technik, die Laserablation, um den Rand der Zellen unter einem Mikroskop zu schneiden. Wenn ein Gummiband reißt, entfernen sich die Enden schwungvoll voneinander, und ganz ähnlich trennen sich die Schnittkanten der Zelle. Je höher die Spannung in einem reißenden Gummiband ist, desto schneller schnalzen die Enden, und auch hier gilt das Gleiche für Zellen. Durch die Messung der Trennungsgeschwindigkeit können die ForscherInnen berechnen, unter wie viel Spannung die Zelle stand. In mutierten Embryonen, in denen kein Eiger-Molekül mit den Zellen der Barriere kommuniziert, ist die Myosin-Aktivität in den Zellen höher und die Zellen schnalzen schneller auseinander als in Zellen des Wildtyps. Sie stehen also unter mehr Spannung.

„Wenn die Spannung in den umgebenden Zellen höher ist, ist die Wanderung der Immunzellen durch die Barriere reduziert. Wir haben die physikalischen Auswirkungen dieser molekularen Veränderungen aufgezeigt und einen neuen Weg definiert, auf dem ein TNF wirken kann“, erklärt Daria Siekhaus. Aparna Ratheesh, die Erstautorin der Studie, ist von dem aktiven Prozess der Invasion, den sie identifiziert haben, begeistert: „Makrophagen zwängen sich zwischen Zellen durch. Dabei drängen sie sich an eine Position und formen das umliegende Gewebe. Dieses Drängen muss kontrolliert und gesteuert sein und führt zu einer aktiven Invasion.“ Da TNF-Signalmoleküle auch bei Wirbeltieren eine wichtige Rolle spielen, sind die Ergebnisse möglicherweise über die Fruchtfliege hinaus relevant, sagt Siekhaus: „Wir haben einige Daten, die zeigen, dass TNF bei der Migration von Immunzellen während der Entwicklung von Wirbeltieren eine Rolle spielt. Daher können unsere Ergebnisse auch im Zusammenhang mit Wirbeltieren von Bedeutung sein.“

Publikation

Aparna Ratheesh et al. 2018. Drosophila TNF modulates tissue tension in the embryo to facilitate macrophage invasive migration. Developmental Cell. DOI: 10.1016/j.devcel.2018.04.002