Lose Kopplung zwischen Kalziumkanälen und Sensoren: Ein Schlüsselmechanismus der synaptischen Plastizität

In ihrer Arbeit, die in der dieswöchigen online Ausgabe von Science (DOI: 10.1126/science.1244811) erscheint, berichten Postdoc Nicholas Vyleta und Professor Peter Jonas vom Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), dass lose Kopplung zwischen Kalziumkanälen und Sensoren der Exocytose in einer adulten Zentralsynapse im Gehirn von Nagetieren existiert. Die Forscher zeigen weiter, dass lose Kopplung einen Mechanismus für präsynaptische Plastizität darstellt, einer Kerneigenschaft der synaptischen Signalübertragung in hippocampalen Mikroschaltkreisen.

Die Informationsübertragung an der Synapse zwischen Neuronen ist eine hochkomplexe, aber gleichzeitig äußerst schnelle Serie von Ereignissen. Wenn eine Spannungsänderung – das sogenannte Aktionspotential – das synaptische Terminal im präsynaptischen Neuron erreicht, strömt Kalzium durch spannungsabhängige Kalziumkanäle in das präsynaptische Neuron. Dieser Kalziumeinstrom führt zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. Kalzium bindet dann an Kalziumsensoren im präsynaptischen Terminal, was wiederum die Ausschüttung von Neurotransmitter-gefüllten Vesikeln in die Synapse auslöst. Der freigesetzte Neurotransmitter bindet an postsynaptische Rezeptoren, und führt so zu einer Reaktion des postsynaptischen Neurons. Die Kopplung zwischen Kalziumkanälen und Sensoren der Exozytose ist entscheidend, um Geschwindigkeit, Zeitpunkt und Wahrscheinlichkeit der synaptischen Übertragung zu bestimmen. Zwei Formen der Kopplung treten im Gehirn auf: In der engen, oder “Nanodomänen”, Kopplung liegen Kanäle und Sensoren sehr eng bei einander, in einer Distanz von 10 bis 20 Nanometern. In der losen, oder “Mikrodomänen”, Kopplung dagegen, sind Kanäle und Sensoren weiter voneinander entfernt, mit einer Distanz von ungefähr 100 Nanometern oder darüber. Bisherige Forschungsergebnisse legten nahe, dass lose Kopplung in Synapsen im Verlauf der frühen Entwicklung auftritt, während enge Kopplung im entwickelten Zentralnervensystem beobachtet wird. In ihrer jetzt erschienenen Publikation stellen Vyleta und Jonas zwei Fragen: Gibt es Synapsen im entwickelten Zentralnervensystem, die lose Kopplung anwenden? Und wenn dies der Fall ist, was sind die Konsequenzen für die Funktion der synaptischen Signalübertragung? In Anbetracht der zahlreichen Vorteile der engen Kopplung – wie etwa der Geschwindigkeit, zeitlichen Präzision, Genauigkeit und Energieeffizienz – scheinen dies äußerst brennende Fragen zu sein.

Das Objekt der Forschung war eine spezifische Synapse im Hippocampus, die Moosfasersynapse an CA3 Pyramidalneuronen, die für direkte Beobachtung mittels der Patch-Clamp Methode zugänglich ist und einen hohen Grad an Plastizität aufweist. Um zu erforschen, ob in dieser Synapse lose oder enge Kopplung auftritt, nutzten Vyleta und Jonas Kalziumchelatoren, die Kalziumionen auf ihrem Weg von der Quelle zum Sensor einfangen, und untersuchten damit den Zeitrahmen und die Distanz der Kopplung. Falls nur der schnell-agierende Chelator BAPTA die Exozytose und synaptische Übertragung hemmt, aber der langsame Chelator EGTA nicht, ist enge Kopplung am Werk, während bei loser Kopplung sowohl schnelle als auch langsame Chelatoren die Übertragung hemmen sollten. Da schnelle und langsame Chelatoren die Übertragung in der untersuchten Synapse blockierten, deuten die Ergebnisse auf eine lose Kopplung zwischen Kanälen und Sensoren hin, mit einer durchschnittlichen Kopplungsdistanz von etwa 75 nm.

Wieso aber tritt an der Moosfaser-Pyramidalneuronensynapse die lose Kopplung auf, die langsamer und weniger wiedergabegetreu ist als eine enge Kopplung? Weitere Ergebnisse von Vyleta und Jonas zeigen, dass aufgrund von loser Kopplung schnell agierende, endogene Kalziumpuffer in der Synapse als Bremse der Signalübertragung dienen können, und so die Wahrscheinlichkeit einer ersten Freisetzung von Neurotransmittern kontrollieren. Lose Kopplung gibt endogenen Puffern die Zeit, um synaptische Übertragung zu beeinflussen. Die Sättigung endogener Puffer nach wiederholter Stimulierung könnte auch die Bahnung fördern, also das Phänomen, durch welches Impulse Aktionspotentiale eher generieren, wenn sie einem vorherigen Impuls knapp folgen.

Die neuen Ergebnisse stellen die Ansicht, dass lose Kopplung nur ein Entwicklungsphänomen sei, in Frage, und zeigen stattdessen, dass Kopplung synapsenspezifisch reguliert ist. Lose Kopplung wird hauptsächlich bei dynamischen und plastischen Synapsen verwendet, sowohl im sich entwickelnden wie im adulten Gehirn. Gemeinsam mit schnellen endogenen Kalziumpuffern kann lose Kanal-Sensor Kopplung das molekulare Rahmengerüst für präsynaptische Plastizität darstellen, einer Kerneigenschaft synaptischer Kommunikation im Hippocampus.