Muster im Gen-Chaos

Zwar werden Hunderte von Genen mit Autismus in Verbindung gebracht, doch die genauen molekularen und zellulären Mechanismen sind bislang weitgehend ungeklärt. Eine neue Studie in Nature, geleitet von Gaia Novarino am Institute of Science and Technology Austria (ISTA), versucht, diese Mechanismen zu identifizieren, um unter anderem eine Grundlage für die Entwicklung medikamentöser Therapien zu schaffen.

„Autismus-Spektrum-Konditionen, in der biologischen und medizinischen Literatur oft unter der Abkürzung ASS zusammengefasst, sind zum Beispiel neurologische Entwicklungsstörungen wie Epilepsie oder intellektuelle Beeinträchtigungen. Die zugrunde liegenden Veränderungen beginnen bereits in der frühen Gehirnentwicklung, während die ersten Anzeichen dann oft im frühen Kindesalter sichtbar werden und ein Leben lang bestehen bleiben können“, erklärt Gaia Novarino, Professorin und Executive Vice President am Institute of Science and Technology Austria (ISTA).  

Eine zentrale Frage des Fachgebiets war stets, ob die vielen unterschiedlichen genetischen Ursachen von ASS auf die gleichen biologischen Veränderungen im Gehirn hinauslaufen. ISTA Alum Lena Schwarz und Kolleg:innen aus der Novarino Gruppe des Instituts, der Medizinischen Universität Wien, der Universität Wien und dem CeMM haben nun Antworten.

Jede Menge Mutationen, jede Menge Daten

Autismus ist eine genetische komplexe Störung. Während einige Fälle mit seltenen Mutationen in einzelnen Genen zusammenhängen, spielen bei anderen breite Kombinationen von Faktoren eine Rolle. „Das macht die ganze Biologie dahinter deutlich komplexer“, erklärt Schwarz.

Für ihr PhD-Projekt stellte sich die Biologin die Frage, ob verschiedene Autismus-assoziierte genetische Mutationen dennoch die Gehirnentwicklung auf ähnliche Weise beeinflussen könnten. Durch den Vergleich molekularer Veränderungen über mehrere genetische Modelle und Entwicklungsstadien hinweg sollte dieses Projekt aufzeigen, wo diese Mutationen gemeinsame biologische Signalwege nutzen und wo sie ihre eigenen, unverwechselbaren molekularen Signaturen hinterlassen.

„Mit so einem Überblick wollten wir verstehen, ob unterschiedliche genetische Ursachen von Autismus dennoch zu sich überschneidenden Effekten führen könnten – und wo sich ihre Auswirkungen unterscheiden.“ Ein schwieriges Unterfangen mit jeder Menge Daten.

Noch vor zehn Jahren wäre an so eine Analyse nicht zu denken gewesen, technische Fortschritte machen es aber möglich. Die Wissenschafter:innen nutzten eine Methode namens „Single Nucleus Multi-Omics Sequencing“. Das klingt erstmal sehr kompliziert, lässt sich aber herunterbrechen.

Gebrauchsanweisung und Aktivitätsprotokoll von einzelnen Nervenzellen

„Single Nucleus“ bezieht sich auf einen Nucleus, also den Zellkern – das Kontrollzentrum einer Zelle – in dem sich die DNA befindet. Das Gehirn enthält viele verschiedene Zelltypen. Durch die Untersuchung einzelner Zellkerne können Forscher:innen diese Zelltypen unterscheiden und genauer feststellen, was in ihnen vor sich geht.

„Multi-Omics“ wiederum bedeutet, dass mehrere Ebenen des Zellkerns analysiert werden, also die ganze DNA, die Genaktivität durch RNA und das Epigenom – die chemischen Veränderungen auf der DNA, die kontrollieren, ob ein Gen an- oder abgeschaltet ist.

Dieses Verfahren bringt bezüglich der Fragestellung von Schwarz und Novarino enorme Vorteile. Statt eines Haufens Zellen können damit einzelne Zellen analysiert werden. Dadurch lässt sich herausfinden, welche Mutation welche Zellen beeinflussen und inwieweit die ASS-Gene unterschiedliche Ausprägungen im Gehirn haben.

Für Schwarz bedeutete das mehr als 250 Proben von Hoch-Risiko-ASS-Genen in zwei unterschiedlichen Gehirnregionen von sowohl weiblichen als auch männlichen Mäusen in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Verschiedene Mutationen führen zu denselben molekularen Effekten in der Gehirnentwicklung

Die Wissenschafter:innen stellten fest, dass – obwohl sich die betroffenen Gene unterscheiden – bei den Modellen dieselben Gehirnzelltypen und molekulare Prozesse betroffen sind, insbesondere während der frühen Entwicklung der Mäuse. Gleichzeitig wies jedes Modell seinen eigenen molekularen Fingerabdruck auf.

Diese Veränderungen äußern sich meist in einer vorübergehenden Verzögerung der Reifung und Vernetzung der Gehirnzellen und nicht in dauerhaften Defekten. Etwa zwei Wochen nach der Geburt beginnen viele dieser Unterschiede zu verschwinden.

Außerdem fanden die Forscher:innen heraus, dass Veränderungen in der Gehirnaktivität mit den molekularen Prozessen übereinstimmten und dass weibliche Mäuse andere Reaktionen auf ASS-assoziierte Mutationen zeigen.

Ein Ausblick

ASS weisen eine enorme genetische Vielfalt auf, was die Suche nach universellen Interventionsmethoden für bestimmte Ausprägungen erschwert. Die aktuelle Forschungsarbeit der Novarino Gruppe zeigt die gemeinsamen Veränderungen der Gehirnzellen auf, die bei verschiedenen genetischen Formen von ASS auftreten. Dadurch weist sie auf gemeinsame Entwicklungswege hin, die für eine frühzeitige Intervention ins Visier genommen werden könnten.

„Unsere Ergebnisse sprechen für therapeutische Ansätze, die stadiums-, geschlechts- und verlaufs-spezifisch sind. Anstatt nach einer einzigen universellen Intervention zu suchen, müssen wir berücksichtigen, zu welchem Zeitpunkt der Entwicklung wir eingreifen, welches biologische Geschlecht die Person hat und welchem spezifischen genetischen und molekularen Verlauf sie folgt“, so Novarino.

„Autismus-Spektrum-Konditionen betreffen weltweit unzählige Kinder und Familien. Zu verstehen, was in ihren Gehirnen vor sich geht, ist in zweierlei Hinsicht wichtig: Es vertieft unser Wissen über die Entwicklung des menschlichen Gehirns und bringt uns der Möglichkeit näher, Betroffene gezielt zu unterstützen.“

Publikation:

Schwarz et al. 2026. Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1

Projektförderung:

Dieses Projekt wurde durch Mittel aus dem European Research Council (ERC) Consolidator Grant (PR1028ERC02), durch SFARI (PR1028SIM02) und dem Austrian Science Fund (FWF) (PE1028W1232 und PR1028FG1803) unterstützt.

Information zu Tierversuchen:

Um grundlegende Prozesse etwa in den Bereichen Neurowissenschaften, Immunologie oder Genetik besser verstehen zu können, ist der Einsatz von Tieren in der Forschung unerlässlich. Keine anderen Methoden, wie zum Beispiel in-silico-Modelle, können als Alternative dienen. Die Tiere werden gemäß der strengen in Österreich geltenden gesetzlichen Richtlinien aufgezogen, gehalten und behandelt. Alle tierexperimentellen Verfahren sind durch das Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Forschung genehmigt.