Wie ein rosa-leuchtender Himmel

Organoide sind nicht mehr aus der Wissenschaft wegzudenken. Aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu menschlichen Organen werden sie vor allem dazu verwenden, um Krankheiten zu modellieren, Medikamente zu überprüfen und um Entwicklungsprozesse zu verstehen. Die Siegert Gruppe am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) stellt nun ein neues Organoid-Modell vor, das Forschenden Einblicke in die Entwicklung des Nervensystems bei einer Virusinfektion wie z.B. Röteln ermöglicht. Dieses Modell könnte besonders bei der Überprüfung der Sicherheit von Medikamenten für Schwangere hilfreich sein.

Mikroglia sind ganz spezielle Zellen im Gehirn. Wie ein Förster oder eine Försterin, die den Wald überwacht und sich um Ungeziefer und Waldbrände kümmert, scannen Mikroglia die Umgebung des Gehirns nach Keimen und leiten eine entzündungshemmende Reaktion ein, um sie zu entfernen. Dabei überwachen sie auch die Anzahl der Neuronen (Nervenzellen) und ihre Verbindungen – und gewährleisten somit eine optimale Gehirnfunktion im Erwachsenenalter.

Sandra Siegert und ihre Forschungsgruppe am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) interessieren sich genau für diese Mikroglia und deren Interaktionen mit Neuronen während der embryonalen Entwicklung. In ihrer jüngsten Publikation stellt die Siegert Gruppe nun ein neues Gehirn-Organoid-Modell vor, das erstmals auch Mikroglia mit einbezieht. Dadurch können Entzündungsreaktionen und deren Behandlung simuliert werden. Die Ergebnisse wurden im Journal of Neuroinflammation veröffentlicht.

Röteln – die „deutschen Masern“

Kleine juckende rote Pünktchen, die sich vom Gesicht über den Körper ausbreiten. Ein häufiger Anblick für Eltern, wenn ihre Kinder Röteln haben.  

Bei Kindern und Erwachsenen verläuft die Infektion meist harmlos, eine Ansteckung während der Schwangerschaft kann jedoch schwerwiegende Folgen haben. Röteln gehören zu den sogenannten „TORCH-Infektionen“ (Toxoplasma, others, Rötelnvirus, Cytomegalievirus, Herpes simplex-Virus), die von einer schwangeren Person auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden können. Das kann zu Missbildungen des fötalen Gehirns führen und somit das Risiko einer Schizophrenie im Erwachsenenalter erhöhen.

Wie solche Virusinfektionen die Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinflussen, das wollten die Doktorandin Verena Schmied zusammen mit Professor Sandra Siegert und ihrer Forschungsgruppe am ISTA nun herausfinden. Retinale Organoide – eines der ersten etablierten Hirnregion-spezifischen Modelle mit bekannten Entwicklungsverläufen und Zellarchitektur – erwiesen sich als äußerst nützlich.

3D-Strukturen, die das menschliche Gehirn imitieren

Um ein Organoid zu erstellen, nimmt man z. B. Hautzellen eines Menschen. Diese Zellen werden dann umprogrammiert und ‚auf ihre Werkseinstellung zurückgesetzt‘. So erhält man vielseitige pluripotente Stammzellen – die sogenannten human-induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) – die sich unter den richtigen Umständen in jeden anderen Zelltyp entwickeln können. Unter speziellen Wachstumsfaktoren und Nährstoffen sowie Rahmenbedingungen schließen sich hiPSCs in einer Petrischale zusammen und organisieren sich selbst zu reifen retinalen Organoiden. „Mit retinalen Organoiden können wir wichtige Schritte der frühen fötalen Gehirnentwicklung nachstellen“, erklärt Schmied. Damit man genaueste Aussagen machen kann, müssen diese Organoide sehr ähnlich zum echten Organ sein. Neuere Gehirn-Organoid-Modelle zur Untersuchung von Virusinfektionen während der Hirnentwicklung enthielten jedoch keine Mikroglia, die normalerweise schon in sehr frühen Entwicklungsstadien präsent sind.

Deshalb fügten die Wissenschafter:innen Mikroglia in retinale Organoide ein und verwendeten Fluoreszenzfarben und Mikroskope, um ihre erfolgreiche Integration zu überprüfen. Zwischen den blau gefärbten Neuronen waren die zarten Körper der Mikroglia in leuchtendem Rosa deutlich sichtbar. Ein schöner Moment für Siegert, die sich erinnert: „Ein Organoid voller integrierter Mikroglia zu sehen und wie diese sich verteilen, war wirklich bemerkenswert.“

Was passiert nach einer Virusinfektion?

Anschließend untersuchten die Forscher:innen, wie deren Organoide auf eine Virusinfektion reagierten. „Wir haben eine virale Infektion mit einem synthetischen Molekül nachgeahmt, das als virale Komponente erkannt wird, und Organoide mit und ohne Mikroglia verglichen“, so Schmied weiter.

Die virale Infektion beeinflusst die Funktionen der Mikroglia und veranlasst sie, diese Infektion mit einer Entzündungsreaktion zu bekämpfen. Diese Veränderung führt zu einem Übermaß an sich teilenden Neuronen, was den ordnungsgemäßen Aufbau des neuronalen Netzwerks beeinträchtigt und letztlich zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen kann.

„Das Vorhandensein von Mikroglia bildet die Merkmale eines Entzündungszustandes nach und repräsentiert die negativen Folgen für das Nervensystem. Dieser negative Effekt würde nicht auftreten, wenn wir keine Mikroglia im System hätten“, erklärt Siegert.

Ibuprofen und das „Off-Label“-Dilemma während der Schwangerschaft

Obwohl sich Röteln durch eine Impfung verhindern lassen, gibt es außer entzündungshemmenden Medikamenten wie Ibuprofen keine spezifische antivirale Behandlung. Um zu sehen, wie Ibuprofen sich auf das sich entwickelnde Gehirn auswirkt, verabreichten die Forschenden das Schmerzmittel an die virusinfizierten Organoide.

Nach der Verabreichung von Ibuprofen gingen die entzündungsbedingten Veränderungen zurück und die normale neuronale Umgebung wurde wiederhergestellt. Dies geschah nur in Anwesenheit von Mikroglia, was darauf hindeutet, dass Ibuprofen seine schützende Wirkung während der Embryonalentwicklung durch die Hemmung von zwei Entzündungsenzymen – COX 1 und COX 2 – entfaltet, von denen COX 1 spezifisch für Mikroglia ist.

„Unsere Studie zeigt, wie wichtig Mikroglia-Gehirn-Organoid-Modelle sind, um Entzündungsreaktionen und deren Behandlung nachahmen zu können. Wenn Mikroglia fehlen, könnten die Effekte übersehen werden“, fasst Siegert zusammen.

Eine Tatsache, die angesichts der jüngsten Entwicklung von Gehirn-Organoid-Modellen und hIPSCs, die für Medikamententests und Forschung verwendet werden, sehr wichtig ist: Diese Modelle müssen so realistisch wie möglich sein, und wie jetzt gezeigt wurde, erfordert dies Mikroglia. Das neue Modell der Siegert Gruppe könnte als Plattform für weitere Untersuchungen dienen, von denen möglicherweise auch schwangere Menschen profitieren könnten. Während gängige Schmerzmittel wie Ibuprofen oder Paracetamol für Erwachsene als sicher gelten, wurden sie bei Schwangeren nicht getestet. Dafür gibt es zahlreiche Gründe, darunter ethische Bedenken, Kostenfolgen und rechtliche Risiken. Die damit verbundenen Unwägbarkeiten führen häufig zu einem „Off-Label“-Einsatz.

Publikation:

V. Schmied, M. Korkut-Demirbaş, J. P. Maya-Arteaga, A. Venturino & S. Siegert. 2025. Microglia determine an immune-challenged environment and facilitate ibuprofen action in human retinal organoids. Journal of Neuroinflammation.  DOI: 10.1186/s12974-025-03366-x

Projektförderung:

Dieses Projekt wurde durch die Gesellschaft für Forschungsförderung Niederösterreich (Grant Nr. Sc19-017 für V. Schmied) gefördert.